屈原被放逐后，依旧保持着忧国忧民的心，不屈不挠地坚守着，希望得到楚怀王的召回继续实施变法图强。
秦国看到屈原被流放，认为破坏六国合纵联盟的时机已到，遂派名士张仪游说离间六国。张仪到了楚国欺骗楚怀王说，楚国如果与齐国绝交，秦国愿意献出商、于一带六百多里的土地。还担任着三闾大夫的屈原闻讯后，力谏楚怀王勿上张仪的当。但贪心的楚怀王相信了张仪的鬼话，信以为真地一面派楚使去秦国受地，一面派人到齐国辱骂齐宣王。齐宣王大怒之下与楚绝交。楚使在秦国三个月未见到秦惠文王，待齐与楚绝交后，张仪才出面对楚使说，从某地到某地，广袤六里，赶紧去接受吧。楚怀王大怒，派大将屈丐等人领兵8万兴师伐秦，结果在丹阳一战中大败，汉中郡沦陷。
楚怀王看形势不妙，只好召回被流放的屈原出使齐国去缔盟修好。秦国害怕齐楚联合，又派张仪二次游说楚怀王。张仪又欺骗楚怀王，说，秦惠文王愿意分汉中之半，与楚和好；另一方面又用重金贿赂楚国权贵靳尚、宠姫郑袖，周旋于楚。刚直的屈原出使齐国回来后向楚怀王直言必杀张仪时，张仪已悄悄回秦。时年30岁的屈原也因此受到楚国权贵宠臣的排挤打压，渐渐又被楚怀王疏远。不得已，屈原转向设坛讲学之路，艰难地牵挂楚国，渴望楚怀王清醒过来让他东山再起振兴强楚大业。
屈原在郢都讲学6年期间，楚国贵族集团当然没忘记整治他，不断地向楚怀王进谗言。忠奸不分、左右摇摆的楚怀王就在屈原反对屈辱的楚秦"黄刺之盟"下，第二次把屈原流放到汉北和沅湘流域。这次屈原被流放，从公元前294年，到公元前279年，长达十六年时间。
屈原41岁时，秦楚两国发生了一件事，派往秦国当人质的楚国太子横，与秦国一大夫因私事发生争斗，一气之下，太子横杀死大夫后因惧怕秦昭王怪罪，私自逃楚，旋及导致原本脆弱的秦、楚关系瞬间恶化，天真的楚怀王意欲亲自赴秦商谈。屈原闻讯后十分担心楚怀王安危，不顾自己已被二次流放无权理政的窘境，再次上书力劝楚怀王不要赴会，说：秦，虎狼之国，不可信，不如无行。但楚怀王在公子子兰等权贵们竭力怂恿下，没有听从屈原的建议，执意前往秦国，楚怀王刚到武关，即被扣押送往咸阳，三年后被囚死于秦。